随着国家医保控费不断升级，集采已经实现常态化且不断加速，以仿制药为核心的制药企业不得不面对生死考验。如果企业不具备产业链整合能力，无法形成制造业资源或技术优势，在目前基于全面推进仿制药质量和疗效一致性评价形成的同质化竞争格局下，价格战将成为企业应对集采的主要方式。

　　为应对仿制药面临的中国式“集采断崖”，多数仿制药企业必须谋求新出路。创新当然是制药企业生存发展的永恒之道
。然而
，颠覆式创新投入大、周期长
、风险高
，并非所有企业都有能力和资源开展。而基于既有产品和市场迭代的改良型创新，不失为部分企业突破重围、获得新生的明智之选


。

　　“改”“良”是改良型新药的灵魂

　　改良型创新是未来部分国内制药企业向颠覆式创新过渡的重要环节
。尽管改良型创新开发周期和资金投入都较仿制药大得多，但更大的成功率和更容易的市场推进
，促使部分制药企业将改良型创新作为未来10年的发展关键
。当然
，企业必须首先考虑项目的立题依据和开发策略
。

　　业内普遍认为，我国的改良型创新与美国的505b（2）管理范围一致，505（b）2细化的各种分类在我国对应一般化学药物的2类新药。不过，在实际申报中，企业需要真正理解改良型新药的要点——“改”“良”是改良型新药的灵魂
。

　　除增加适应症外，多数的“改”基于药学研究
，即使用各种成熟或迭代的新药学技术甚至医疗器械技术
，将已经经过临床验证的化合物进一步改进

。核心要素是对已上市产品进行深入研究
，挖掘其在临床或药学方面可以改进的要素。比如
，药物吸收不好
，可以通过改成前体药增加药物的体内溶出
；改善首过效应，可以考虑绕开口服路径，开发静脉或吸入制剂
；开发适合儿童或神经领域的新剂型等。随着技术的快速发展，一些医疗器械载药及数字化技术也被应用于药物改良
。

　　对于改良型新药，尤其是监管部门在批准此类新药时，更加重视“良”的特性。也就是通常所说的

，与原始产品相比，通过药学的“改”能得到临床疗效的“良”。事实上，在既往成功的产品中也能看出
，这种“良”的结果在一定程度上能够为产品巩固临床地位或扩展新的治疗领域
，延长产品生命周期。

　　阿立哌唑的改良之路

　　从国际经验来看，阿立哌唑的改良之路值得当下希望通过改良提升产品质量的本土制药企业学习借鉴。

　　阿立哌唑是日本大冢制药的发家产品
，大冢制药通过各种手段延续其专利至2015年，其间对产品的各种特性和剂型不断丰富和完善，峰值销售额接近40亿美元
。面对专利悬崖和一系列挑战者
，大冢制药通过开发1个月以上的超长效制剂，使企业在药品专利到期后仍然具有10亿美元以上的销售份额
。同时
，该企业还开发了me bet t er的下一代产品依匹哌唑
。虽然上述新开发品种没有达到阿立哌唑的销售额峰值

，但也帮助企业避免了专利到期后业绩出现悬崖式下滑
，是一个成功的改进案例。

　　除直接仿制原研产品外
，大冢制药的竞争对手爱尔兰Al ker mes公司也通过改良的方式取得积极成果。Al ker mes公司抓住机会开发了月桂酰阿立哌唑微米晶长效混悬注射剂
，并于2015年上市。随后又于2018年推出微米粒径的月桂酰阿立哌唑颗粒。两者可以达到6周至2个月1次的给药周期
，目前仍在不断获得市场份额。

　　阿立哌唑的改良故事仍在继续。2017年
，大冢制药推出全球第一个数字化阿立哌唑片剂。患者服用后，药片中的芯片会和胃酸发生反应
，发出信号并传输到手机
，实现数字化跟踪
。该项目开创了智能传感技术与药物制剂技术相互结合的新纪元。

　　国内此类成功经验也较多，如氨氯地平的改良案例。从近十几年钙拮抗剂的销售情况来看
，改良型产品左氨氯地平在上市后异军突起，在很短时间内超过老牌药物非洛地平和尼莫地平，甚至在集采效应后超过了氨氯地平。但这种改良型新药的成功，还是基于氨氯地平的本身优势
。叠加来看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加剧后的市场地位。

　　改良型创新优势明显

　　对于在某领域处于领先地位的原研药企来说，改良型创新也能形成一定的市场独占期，企业可通过改良规避原研专利断崖风险。而对于挑战者来说，改良型创新可帮助企业避免在“抢仿大战”中成为牺牲品，通过对原研产品的改良寻找可借之力。

　　与创新药开发相比，改良型新药具有投入小
、风险低的特点
。同时
，得益于原研药市场成功经验的加持，改良型新药临床接受度更高
，利润回报较快。笔者认为
，改良型创新将成为下一轮中国制药企业向创新型药企过渡的黄金赛道。（信息来源：中国医药报）